看清關(guān)鍵受體三維結(jié)構(gòu) 靶向藥物篩選有據(jù)可循

近日，記者從浙江大學(xué)獲悉，該�；�礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、浙江省免疫與炎癥疾病重點實驗室張巖研究員課題組聯(lián)合華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉劍峰課題組在國際知名期刊《細(xì)胞研究》上發(fā)表封面論文，首次報道了代謝型γ—氨基丁酸受體（GABAB）的多種狀態(tài)的精細(xì)三維空間結(jié)構(gòu)，闡明了全長GABAB受體異源二聚化的激活機制。該研究成果為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計提供了解析度最高的模板，為今后靶向GABAB受體的藥物研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

作為重要的藥物靶點，目前近40%的藥物通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）發(fā)揮藥效。其中，代謝型GABAB受體是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，參與大腦冷靜的調(diào)控，一旦失調(diào)會導(dǎo)致癲癇、焦慮、抑郁等眾多神經(jīng)和精神疾病。由于候選藥物通常無法精準(zhǔn)識別GABAB受體，加之目前缺少C型GPCR高分辨的三維結(jié)構(gòu)，為高特異性的藥物篩選以及設(shè)計帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

浙江大學(xué)科研人員通過冷凍電鏡技術(shù)成功解析GABAB受體在非激活狀態(tài)和激活狀態(tài)復(fù)合物的高分辨結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)GABAB受體與其他GPCR家族受體以單體形式存在不同，它由“兩扇門”組成并協(xié)同發(fā)揮作用——一扇門可接收藥物信號，然后再通過另一扇門將信號傳向細(xì)胞內(nèi)。張巖帶領(lǐng)課題組還發(fā)現(xiàn)，GABAB受體底部有一個特定的“門洞”，能夠讓藥物認(rèn)準(zhǔn)GABAB受體。

張巖表示，課題組由此揭示了新穎的G蛋白偶聯(lián)受體激活機制，科學(xué)家可根據(jù)此次解析出的高分辨結(jié)構(gòu)設(shè)計改造獲得高特異性的藥物候選分子，也可以通過計算機輔助的方式進行藥物篩選。（記者 江耘）