頭發(fā)絲，大約是肉眼可見的極限，它的直徑約100微米，細胞是頭發(fā)絲的1/10，細胞核則只有幾微米。然而，這小小的細胞核，承載著海量的高價值遺傳信息。

研究細胞精細結(jié)構(gòu)，增進對生命的認識，必須向極微觀尺度深入。

“從群體生態(tài)學到生命個體、器官、組織、細胞，再到生物大分子，甚至生物大分子中的原子細節(jié)，生命科學涉及從宏觀到微觀的多尺度研究。”中國科學院生物物理研究所研究員、生物大分子重點實驗室研究組長高璞說，作為當代生命科學的重要前沿，生物大分子是典型的極微觀研究領(lǐng)域。

在極微觀尺度，科學家如何做研究？如何才能把握極微觀科學研究趨勢？記者進行了采訪。

借助先進精密觀測技術(shù)，從分子尺度“看”細胞

走進生物大分子重點實驗室，紀偉正在指導(dǎo)學生調(diào)試光電關(guān)聯(lián)顯微鏡。前不久，這位中國科學院生物物理研究所研究員、生物大分子重點實驗室研究組長帶領(lǐng)團隊，基于光電關(guān)聯(lián)顯微鏡，開發(fā)了一種新的觀測方法。

“研究生物大分子，首先要‘看’到它?！奔o偉告訴記者，核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子組裝結(jié)構(gòu)復(fù)雜精密，對它們觀察得越清晰，對生命奧秘才能了解得越深刻。

17世紀，荷蘭科學家用自制的顯微鏡，第一次觀察到單細胞生物，打開了微生物學的大門。此后約300年里，光學顯微鏡不斷發(fā)展，但分辨率因受衍射限制，達到幾百納米后就很難突破。21世紀初，隨著超分辨熒光顯微鏡和冷凍電鏡的出現(xiàn)，科學家得以在幾十納米到零點幾納米尺度上觀察亞細胞結(jié)構(gòu)，極大拓展了對生命科學的認知視野。

隨著對微觀結(jié)構(gòu)探索日益深入，科學家持續(xù)改進觀測技術(shù)，挑戰(zhàn)顯微鏡“微”之極限。

對著電腦屏幕顯示的細胞結(jié)構(gòu)，紀偉介紹：為“看”清細胞里的精細結(jié)構(gòu)，科學家要觀察特定的分子狀態(tài)。然而，冷凍電鏡電子束只能透過約200納米的生物樣品成像，需要將數(shù)微米厚的細胞減薄后觀察，但這種減薄具有隨機性，無法確保目標分子保留在切片里。為實現(xiàn)定向目標減薄細胞，紀偉團隊研發(fā)出冷凍熒光導(dǎo)航減薄技術(shù)，這相當于給冷凍雙束電鏡安裝了“導(dǎo)航定位系統(tǒng)”，可以高效地實現(xiàn)目標導(dǎo)向減薄。

圍繞生物大分子研究前沿，生物大分子重點實驗室主要布局生物大分子精密觀測技術(shù)、生物大分子精確組裝原理和生物大分子精準調(diào)控設(shè)計三方面研究?！皩ι锎蠓肿佣?，這三方面研究分別對應(yīng)觀測它、理解它、利用它，在邏輯上密切關(guān)聯(lián)、相互促進。”高璞說。

紀偉主要研發(fā)生物大分子精密觀測技術(shù)，高璞主要研究的是生物大分子精確組裝原理?！吧锎蠓肿蛹皬?fù)合體是一切生命活動的執(zhí)行者，這些分子機器活動出了問題，往往會引發(fā)疾病?！备哞备嬖V記者，有了精密的觀測技術(shù)，科學家就能更好地研究生物大分子的有序組裝及動態(tài)調(diào)控，搞清楚了這一過程，就能幫助科學家做好生物大分子精準調(diào)控設(shè)計，從而提出有效的應(yīng)對策略。

比如，面對異常核酸信號，宿主是如何進行免疫應(yīng)答，以及該過程是如何受到調(diào)控的？借助先進的生物大分子研究方法，高璞帶領(lǐng)團隊在該領(lǐng)域取得了一系列突破性進展，增進了人們對核酸免疫應(yīng)答機制的理解。向極微觀深入，在生物大分子重點實驗室，這樣的重要成果還有不少。

生物大分子重點實驗室近年圍繞三個方向產(chǎn)出了多項前沿研究成果。在精密觀測技術(shù)方面，通過突破光學和電子顯微成像的時空分辨率，實現(xiàn)光電關(guān)聯(lián)成像，引領(lǐng)超分辨顯微成像和生物電鏡前沿技術(shù)的發(fā)展；在精確組裝原理方面，揭示了光合作用、感染免疫、細胞器動態(tài)等多個重要生命過程中一系列全新的生物大分子組裝調(diào)控原理；在精準調(diào)控設(shè)計方面，圍繞新型疫苗設(shè)計、新藥研發(fā)、納米酶設(shè)計應(yīng)用等方面取得了一系列重要突破。

“生物大分子研究是培育發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的重要手段?！备哞备嬖V記者，作為生命醫(yī)學研究的制高點，生物大分子研究正在變革藥物、疫苗研發(fā)范式，未來市場規(guī)模巨大，潛在經(jīng)濟價值很高，“不論是引領(lǐng)科學前沿，還是為研發(fā)藥物和創(chuàng)新疫苗提供技術(shù)基礎(chǔ)，生物大分子研究都是我們需要重視的關(guān)鍵領(lǐng)域?！?/p>

從分子層面闡釋作物性狀形成的調(diào)控機理，帶來育種方式革新

“瞧，這是水稻幼苗根尖細胞一個切面的照片。仔細觀察這張照片，我們能看到在突變體的細胞內(nèi)，細胞壁形成物質(zhì)的運輸出現(xiàn)了問題，對這種現(xiàn)象深入研究，就可能找到調(diào)控水稻莖稈發(fā)育的新基因?！痹谥袊r(nóng)業(yè)科學院作物科學研究所（以下簡稱“農(nóng)科院作科所”）的透射電子顯微鏡室，程治軍指著照片向記者解釋。

程治軍是農(nóng)科院作科所研究員，也是該所萬建民院士領(lǐng)導(dǎo)的水稻功能基因組研究創(chuàng)新團隊成員之一。在納米尺度，觀察不同材料樣品的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，已經(jīng)是萬建民團隊開展功能基因研究不可缺少的技術(shù)環(huán)節(jié)。

程治軍告訴記者，水稻有5萬多個基因，功能各不相同，水稻品種之間的“高矮胖瘦”，抗病、抗旱能力，品質(zhì)、口感等特性差異，都源于基因型之間的差異。想篩選出優(yōu)異的水稻品種，常規(guī)育種方法是在親本雜交的基礎(chǔ)上，根據(jù)大田表現(xiàn)，對后代表現(xiàn)型分離的單株進行選擇。為了保證選出來的單株具有優(yōu)異的性狀，需要多年多點觀察和試驗，耗時長，且對表現(xiàn)型容易受環(huán)境影響性狀的改良效率較低。“育種更像一門藝術(shù)，這一過程比較依靠經(jīng)驗，缺少針對性?！?/p>

功能基因組研究為水稻育種提供了新方法?！肮δ芑蚪M研究重點關(guān)注基因的表達調(diào)控及其與環(huán)境的應(yīng)答機制等，研究的是‘基因如何工作’。”萬建民團隊成員、農(nóng)科院作科所研究員任玉龍說。

從微觀著手，通過分子設(shè)計，有目的地聚合關(guān)鍵性狀基因，優(yōu)化目標品種的基因型，定向培育品種是未來高效育種之路。

通過功能基因組研究方法，科研人員能夠從理解基因入手，有針對性選育品種。比如，腎臟病患者不能食用可吸收蛋白含量高的稻米，科研人員便可以找到水稻中調(diào)控蛋白的基因，再通過誘變等方法，培育可吸收蛋白含量低的水稻。未來，科研人員可以通過分子設(shè)計的方式，精準地設(shè)計和培育需要的品種。

萬建民是國內(nèi)較早提出和實踐水稻分子設(shè)計育種的科學家。在國內(nèi)，萬建民帶領(lǐng)團隊很早就布局功能基因組研究。經(jīng)過多年持續(xù)攻關(guān)，團隊挖掘了一批水稻重要農(nóng)藝性狀關(guān)鍵基因，研究成果有力推動了水稻功能基因組領(lǐng)域的原始創(chuàng)新，為水稻產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了科技支撐。其中，攻克“水稻雜種不育”難題是代表成果之一。

秈稻多種植于南方，粳稻多種植于北方。兩者之間的遺傳差異較大，雜種優(yōu)勢明顯。據(jù)測算，如果秈稻和粳稻亞種間能育成超級雜交稻，預(yù)計可比現(xiàn)有雜交水稻增產(chǎn)15%以上。然而，秈粳雜種存在結(jié)實率低等問題，這一生殖隔離現(xiàn)象阻礙了雜種優(yōu)勢的利用。

怎么辦？從分子層面入手，萬建民帶領(lǐng)團隊歷經(jīng)30年潛心研究，闡明了水稻種間和種內(nèi)“雜種不育”的分子機理，破解了水稻生殖隔離之謎。該突破被譽為水稻雜種不育領(lǐng)域的里程碑式成果，為生產(chǎn)上利用秈粳雜種優(yōu)勢奠定了理論基礎(chǔ)。

“保障國家糧食安全，關(guān)鍵在農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新?！比斡颀堈f，從農(nóng)作物功能基因組研究的角度提出解決方案和應(yīng)對的策略，有助于應(yīng)對我國糧食生產(chǎn)中面臨的重大問題，特別是社會經(jīng)濟結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型時期的農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展和糧食安全問題。

適應(yīng)極微觀科學研究趨勢，做更多科學前沿的原創(chuàng)性工作

“向極微觀深入是探究物質(zhì)世界、生命本質(zhì)及運行規(guī)律的重要途徑?！敝袊茖W技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)略研究院科技與經(jīng)濟社會發(fā)展研究所所長陳志說，由于微觀層面的重大突破往往引發(fā)顛覆性技術(shù)變革，相關(guān)研究成為國際關(guān)注焦點。

生物大分子、功能基因組學研究等有何趨勢？

受訪專家表示，我國生物大分子研究積累比較深厚，其中，中國科學院生物物理研究所生物大分子重點實驗室是國內(nèi)外公認的前沿研究重要基地和學術(shù)高地。當前，生物大分子研究向更微觀的領(lǐng)域挺進，對精密觀測技術(shù)的要求將越來越高?！拔覀円_發(fā)更精密的觀測技術(shù)，與國際同行一起，努力推動生物大分子觀測從靜態(tài)、體外觀測向動態(tài)、原位觀測升級?！奔o偉說。

研究向極微觀深入，多學科交叉融合日益重要?！吧锎蠓肿友芯可婕皵?shù)學、化學、物理學、生物學等不同專業(yè)的人才，營造鼓勵合作的氛圍，讓科研人員圍繞若干重大科學問題，發(fā)揮各自特長，取長補短就能實現(xiàn)1+1>2的效果，推動我國相關(guān)研究邁上新臺階?！奔o偉說。

任玉龍告訴記者，隨著研究的深入，功能基因組學將更加注重跨學科交叉。生物學、農(nóng)學、計算機科學、數(shù)學等多領(lǐng)域的知識將相互融合，共同推動功能基因組學的發(fā)展。

推動農(nóng)作物功能基因組學研究，種質(zhì)資源是重要載體。國家農(nóng)作物種質(zhì)資源庫保存著9萬多份水稻種質(zhì)資源。任玉龍說，水稻品種的每次更新迭代都離不開重大基因資源的發(fā)掘與利用。未來，團隊將努力挖掘水稻重要農(nóng)藝性狀形成的關(guān)鍵基因，闡明其功能，構(gòu)建高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)等性狀形成的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，切實把資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新優(yōu)勢、產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢。

向極微觀深入，意味著研究的多是科學前沿的原創(chuàng)性工作。受訪專家普遍建議，適應(yīng)極微觀科學研究趨勢，把握未來科技創(chuàng)新發(fā)展主動權(quán)，應(yīng)進一步加強對優(yōu)秀團隊的穩(wěn)定支持，讓科研人員安心做基礎(chǔ)研究。

“科研儀器需要在迭代中不斷升級完善，且必須要大家擰成一股繩。經(jīng)過磨合搭配好的團隊要保持穩(wěn)定，才能持續(xù)出成果?！奔o偉告訴記者，“要給予科研人員更多的信任、更長的支持周期，鼓勵他們‘十年磨一劍’做重大研究。”

程治軍認為，基礎(chǔ)研究做得好，分子育種的根基才更堅實，這往往需要長時間的積累。眼下，農(nóng)業(yè)科研資助周期仍相對較短，給基礎(chǔ)研究的空間還不夠，“希望給予一批優(yōu)秀團隊長期穩(wěn)定支持，鼓勵他們探索有價值的研究?！保ㄓ浾?喻思南）

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